在癌肿免疫系统抗体治療这个领域，淋巴腺体细胞激活卡基因组3（LAG3）成为继PD-1、CTLA-4后的三、大免疫系统抗体常规监测点，其作用改善缘由持久悬而未决。传统化钻研受阻于缺少单独电磁波读数和配体作用的矛盾，无非具体分析LAG3怎样采用配体结合实际勾起限制性作用。

2025年3月18日上海科技大学王皞鹏课题组在Cell期刊杂志（IF 45.5）上发表了题为“Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs”的研究文章，经过泛素化装饰组学与艰长度膳食纤维质组学的长度优势互补，初次制作了LAG3更改密码的动态信息装饰图谱，揭示了其从“膜束缚”到“信号释放”的构象开关机制。这一突破不仅为免疫检查点研究提供了技术范式，更彰显了多组学联动的强大解析能力。

配体结合实际引起LAG3泛素化

为破解LAG3激活的分子开关，研究团队采用高精准度泛素化掩盖组学枝术，在T细胞-抗原呈递细胞（APC）共培养体系中捕捉关键修饰事件。通过免疫沉淀质谱（IP-MS）对LAG3胞内区深度覆盖，首次发现K498位点在配体激活后5分钟内发生快速泛素化（图1C）。突变实验证实，K498是唯一泛素化位点，且该修饰依赖配体结合（图1D-E）。值得注意的是，修饰组学定量分析显示，仅4%-7%的LAG3分子被修饰，揭示了“局部激活、全局调控”的时空特异性特征。研究还发现泛素化仅发生于膜结合型FGL1，可溶性FGL1因无法稳定锚定于APC膜表面而失效，揭示了配体功能的物理定位依赖性。

图1 配体紧密联系成脂LAG3的更快泛素化

（摘自：Jiang, et al., Cell, 2025）

非分解性泛素化系统激活LAG3作用

传统观点认为受体泛素化多介导降解，但本研究通过对比野生型与泛素化缺陷型（LAG3KR）小鼠T细胞，发现泛素化不改变LAG3稳定性（图2A-C）。质谱鉴定显示其泛素链以K63连接为主（图2D-F），表明非降解性修饰特征。功能实验进一步证明，LAG3KR突变体丧失抑制IL-2分泌的能力（图2I），而强制暴露FSALE基序可恢复功能，具体分析了泛素化能够余地位阻受到破坏膜结合起来、增加减弱信号灯的碳原子形式逻辑。

图2 泛素化以不根据核蛋白淀粉水解的模式可以调节LAG3模块

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

CBL家簇E3接触酶的选择性调整

利用TurboID毗邻标记符号蛋白酶质组学技术工艺（图3A），研究者筛选出c-Cbl和Cbl-b为LAG3泛素化的核心E3连接酶（图3B）。双敲除Jurkat细胞中，LAG3泛素化完全消失（图3D），抑制功能随之丧失（图3I）。尽管CBL介导的泛素化仅占其对T细胞抑制功能的10%，但其在肿瘤微环境中的特异性贡献仍为靶向治疗提供了新方向。

图3 Cbl-b和c-Cbl介导LAG3泛素化和抑制作用的功能

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

甲壳动物仿真模型与临床护理转成使用价值

在MC38和B16黑色素瘤模型中，LAG3KR小鼠的肿瘤生长显著受限，PD-1联合治疗完全缓解率提升至50%。临床单细胞数据分析显示，LAG3/CBL共表达出高的提高T人体细胞衰退标识TOX可观上浮（图4K），基于此开发的免疫组化检测方案使患者缓解率提升51.7倍（图4N），彰显蛋白质组学在转化医学中的潜力。

图4 LAG3泛素凝成为肝癌免疫系统缓解中的存在生物体圆形标志物

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

总结ppt

本调查按照泛素化突显组学更改的动态电磁波开关按钮、球氨基酸组学解释E3连接方式酶网络数据，系统体现了了LAG3刺激的团伙语言表达。这样重大成就不只为免疫检测性细胞体检点逻辑调查保证了多个学优势互补的技巧模板制作，最为靶点泛素化信号通道的药剂设计及患儿逐层手段打下了团伙知识基础。以后，面向泛素化信号通道的药剂筛分或提升型抗体阳性设计，有希望超出现阶段免疫检测性细胞体检点进行治疗法的卡死瓶颈问题，为精准性的肉瘤免疫检测性细胞进行治疗引入新功能。

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参照文献资料：

Jiang Y, Dai A, Huang YW, Li H, Cui J, Yang HC, Si L, Jiao T, Ren ZX, Zhang ZW, Mou S, Zhu HR, Guo WH, Huang Q, Li YL, Xue MM, Jiang JW, Wang F, Li L, Zhong QY, Wang K, Liu BC, Wang JJ, Fan GF, Guo J, Chen L, Workman CJ., Shen ZR, Kong Y, Vignali DA, Xu CQ, Wang HP. Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs. Cell. 2025. doi: 10.1016/j.cell.2025.02.014